Инструкция по медицинскому применению
лекарственного препарата (Листок-вкладыш)
Торговое наименование
Роксера®
Международное непатентованное название
Розувастатин
Лекарственная форма, дозировка
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 5 мг, 10 мг, 20 мг и 40 мг
Фармакотерапевтическая группа
Сердечно-сосудистая система. Липид-модифицирующие препараты. Липид-модифицирующие препараты, простые. HMG CоА редуктазы ингибиторы. Розувастатин.
Код АТХ С10АА07
Показания к применению
- первичная гиперхолестеринемия (тип IIa, включая семейную гетерозиготную гиперхолестеринемию) или смешанная дислипидемия (тип IIb) в качестве дополнения к диете, когда диета и другие немедикаментозные методы лечения (например, физические упражнения, снижение массы тела) оказываются недостаточными
- семейная гомозиготная гиперхолестеринемия в качестве дополнения к диете и другой липидснижающей терапии (например, ЛПНП-аферез), или в случаях, когда подобная терапия не подходит пациенту
- в качестве дополнения к диете для замедления прогрессирования атеросклероза у взрослых пациентов как часть терапии для снижения уровней общего холестерина (ОХС) и ХС ЛПНП до целевых уровней
- профилактика сердечно-сосудистых осложнений у взрослых пациентов с повышенным риском развития атеросклеротического сердечно-сосудистого заболевания в качестве вспомогательной терапии
Перечень сведений, необходимых до начала применения
Противопоказания
Для доз 5 мг, 10 мг и 20 мг
- гиперчувствительность к розувастатину или к любому из вспомогательных веществ препарата
- заболевания печени в активной фазе, стойкое повышение сывороточной активности трансаминаз и любое повышение активности трансаминаз в сыворотке крови более чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы
- выраженные нарушения функции почек (КК менее 30 мл/мин)
- миопатия
- одновременный прием циклоспорина
- предрасположенность к развитию миотоксических осложнений
- беременность и период лактации
- у женщин детородного возраста при отсутствии эффективных методов контрацепции
Для доз выше 20 мг и до 40 мг дополнительно противопоказаны:
- миопатия или факторы, предрасполагающие к развитию миопатии/рабдомиолизу, наследственные миопатии в персональном или семейном анамнезе
- умеренные нарушения функции почек (КК < 60 мл/мин)
- гипотиреоз
- анамнестические указания на миотоксические явления при приёме других ингибиторов HMG - CoА редуктазы или фибратов
- алкогольная зависимость
- ситуации, при которых могут повышаться плазменные концентрации препарата
- пациенты азиатской расы
- одновременный приём фибратов
Для всех доз
- наследственная непереносимость галактозы, дефицит фермента LAPP-лактазы, мальабсорбция глюкозы-галактозы
Необходимые меры предосторожности при применении
Влияние на почки
У пациентов, получавших высокие дозы розувастатина (в частности 40 мг), наблюдалась тубулярная протеинурия, и в большинстве случаев была периодической или кратковременной. У пациентов, принимающих препарат в дозе 30 или 40 мг, во время лечения рекомендуется контролировать показатели функции почек (не реже чем раз в 3 месяца).
Влияние на скелетные мышцы
При применении розувастатина во всех дозировках и, в особенности при приёме доз, превышающих 20 мг, сообщалось о следующих воздействиях на опорно-двигательный аппарат: миалгия, миопатия, в редких случаях -рабдомиолиз. Отмечены очень редкие случаи рабдомиолиза при одновременном приёме ингибиторов HMG - CoА редуктазы и эзетимиба. Нельзя исключить фармакодинамическое взаимодействие, поэтому комбинация розувастатина с эзетимибом должна применяться с осторожностью.
Как и в случае других ингибиторов HMG - CoА редуктазы, частота рабдомиолиза при постмаркетинговом применении препарата в дозе 40 мг наблюдается чаще.
Измерение креатинфосфокиназы
Креатинфосфокиназу (КФК) нельзя определять после интенсивных физических нагрузок и при наличии других возможных причин повышения уровня КФК; это может привести к неверной интерпретации полученных результатов. В случае, если исходный уровень КФК существенно повышен (в 5 раз выше, чем верхняя граница нормы), через 5- 7 дней следует провести повторное измерение. Нельзя начинать терапию, если повторный тест подтверждает исходный уровень КФК (выше, более чем в 5 раз по сравнению с верхней границей нормы).
Перед лечением
Аналогично другим ингибиторам HMG CoА редуктазы, препарат Роксера® должен с осторожностью назначаться пациентам с имеющимися факторами риска миопатии/рабдомиолиза. К таким факторам относятся:
- поражения почек
- гипотиреоз
- наследственные миопатии в персональном или семейном анамнезе
- анамнестические указания на миотоксические явления при приёме других ингибиторов HMG CoА редуктазы или фибратов
- алкогольная зависимость
- возраст старше 70 лет
- ситуации, при которых могут повышаться плазменные концентрации препарата
- одновременный приём фибратов
У таких пациентов необходимо оценить риск и возможную пользу терапии. А также рекомендуется проводить клинический мониторинг. Если исходный уровень КФК выше более, чем в 5 раз, по сравнению с верхней границей нормы, терапию препаратом начинать нельзя.
В процессе лечения
В период терапии препаратом следует проинформировать пациента о необходимости немедленно сообщать врачу о случаях неожиданного появления мышечных болей, мышечной слабости или спазмах, особенно в сочетании с недомоганием и лихорадкой. У таких пациентов следует определять уровень КФК. Терапия должна быть прекращена, если уровень КФК значительно увеличен (более чем в 5 раз по сравнению с верхней границей нормы) или, если симптомы со стороны мышц резко выражены и вызывают ежедневный дискомфорт (даже, если уровень КФК в 5 раз меньше по сравнению с верхней границей нормы). Если симптомы исчезают, и уровень КФК возвращается к норме, следует рассмотреть вопрос о повторном назначении Роксеры или других ингибиторов HMG CoА редуктазы в меньших дозах при тщательном наблюдении за пациентом. Рутинный контроль уровня КФК при отсутствии симптомов не целесообразен.
В клинических исследованиях не отмечено признаков увеличения воздействия на скелетную мускулатуру при приеме розувастатина и сопутствующей терапии. Однако сообщалось об увеличении числа случаев миозита и миопатии у пациентов, принимавших другие ингибиторы HMG CoА редуктазы в сочетании с производными фибриновой кислоты (например, гемфиброзил), циклоспорином, никотиновой кислотой, азоловыми противогрибковыми средства, ингибиторами протеаз и макролидными антибиотиками.
Гемфиброзил повышает риск возникновения миопатии при одновременном назначении с некоторыми ингибиторами HMG - CoА редуктазы. Таким образом, не рекомендуется одновременно назначать Роксеруи гемфиброзил. Преимущества дальнейшего изменения уровней липидов при комбинированном применении Роксеры с фибратами или ниацином (никотиновой кислотой) должны быть тщательно взвешены с учётом возможного риска. Доза 40 мг противопоказана для комбинированной терапии с фибратами.
Роксеру не следует применять одновременно с системными препаратами фузидиевой кислоты или в течение 7 дней после прекращения лечения фузидиевой кислотой. У пациентов, у которых системное применение фузидовой кислоты считается необходимым, лечение статинами следует прекратить на протяжении всего периода лечения фузидиевой кислотой. Сообщалось о случаях рабдомиолиза (включая некоторые летальные исходы) у пациентов, получавших фузидиевую кислоту в комбинации с статинами. Пациентам следует рекомендовать немедленно обратиться к врачу при появлении любых симптомов мышечной слабости, боли или болезненности. Терапию статинами можно возобновить через 7 дней после последней дозы фузидиевой кислоты. В исключительных случаях, когда требуется пролонгированный системный прием фузидиевой кислоты, например, для лечения тяжелых инфекций необходимость одновременного применения Роксеры и фузидовой кислоты следует рассматривать только в индивидуальном порядке и под тщательным медицинским наблюдением.
Роксеруне следует назначать пациентам, находящимся в состоянии, которые могут привести к миопатии или в состоянии, предрасполагающими к развитию почечной недостаточности вследствие рабдомиолиза (например, сепсис, гипотензия, обширные хирургические вмешательства, травмы, тяжёлые метаболические, эндокринные и электролитные нарушения, или неконтролируемые судороги).
Влияние на печень
Как и в случае других ингибиторов HMG CoА редуктазы, препарат Роксера® должен с осторожностью применяться у пациентов, употребляющих избыточные количества алкоголя и/или имеющих в анамнезе заболевания печени. Опыт применения препарата у пациентов с баллом выше 9 по шкале Чайлд-Пью отсутствует.
Рекомендуется проводить определение показателей функции печени до начала терапии и через 3 месяца после начала терапии. Прием препарата Роксера® следует прекратить или уменьшить дозу препарата, если уровень активности трансаминаз в сыворотке крови в 3 раза превышает верхнюю границу нормы или отмечается стойкое повышение.
У пациентов с гиперхолестеринемией вследствие гипотиреоза или нефротического синдрома до начала лечения препаратом Роксера® должна проводиться терапия основных заболеваний.
Раса
Системная концентрация розувастатина у пациентов азиатской расы выше, по сравнению с европейцами.
Ингибиторы протеазы
Одновременное применение с ингибиторами протеаз не рекомендуется.
Интерстициальные заболевания легких
Исключительные случаи интерстициальных заболеваний легких были зарегистрированы при приеме некоторых статинов, особенно при длительной терапии, которые проявляются в виде одышки, непродуктивного кашля и ухудшения состояния здоровья в целом (усталость, потеря веса и лихорадка). Если у пациента подозревается развитие интерстициального заболевания легких, терапия статинами должна быть прекращена.
Сахарный диабет
У пациентов с гликемией натощак 5,6 до 6,9 ммоль/л, лечение розувастатином повышает риск развития сахарного диабета.
Взаимодействие с другими лекарственными препаратами
Влияние одновременно применяемых лекарственных препаратов на розувастатин
Ингибиторы транспортерных белков
Розувастатин является субстратом для некоторых белков-транспортеров, включая ОАТР1В1 и BCRP (способствующих всасыванию в печени и выведению соответственно). Одновременное применение Роксеры с лекарственными средствами, которые являются ингибиторами этих транспортных белков, может привести к повышению концентрации розувастатина в плазме и повышенному риску развития миопатии (см. разделы «Рекомендации по применению», «Необходимые меры предосторожности при применении» и Таблицу 1 ниже).
Циклоспорин
При одновременном применении розувастатина и циклоспорина значение AUC (площадь под кривой «концентрация - время») розувастатина, в среднем, повышается в 7 раз. Роксера® противопоказана пациентам, которые одновременно получают циклоспорин. Совместное применение не влияет на плазменную концентрацию циклоспорина.
Ингибиторы протеаз
Хотя точный механизм взаимодействия неизвестен, одновременный приём ингибиторов протеаз может значительно увеличить системную концентрацию розувастатина. Сообщалось о повышении равновесных AUC и Cmax розувастатина, соответственно, в 3 и 7 раз при одновременном приёме 20 мг розувастатина и комбинированного препарата, содержащего два ингибитора протеаз (400 мг лопинавира / 100 мг ритонавира). Одновременное применение Роксеры и некоторых комбинаций ингибиторов протеазы может быть рассмотрено после тщательной коррекции дозы Роксеры с учетом ожидаемого увеличения экспозиции розувастатина.
Гемфиброзил и другие липидснижающие средства
Одновременный прием розувастатина и гемфиброзила приводил к двухкратному увеличению Сmах и AUC розувастатина. Основываясь на данных исследования взаимодействия не ожидается фармакокинетически значимого взаимодействия с фенофибратами, тем не менее возможность фармакодинамического взаимодействия полностью исключать нельзя. Гемфиброзил, фенофибрат, другие фибраты и липидснижающие дозы ниацина (никотиновой кислоты) (дозы от 1 г/сутки и более) увеличивали риск возникновения миопатии при одновременном применении с ингибиторами HMG - CoА редуктазы, вероятно, за счет того, что данные препараты могут вызывать миопатию и при применении в виде монотерапии. Доза 40 мг противопоказана при одновременном применении с гемфиброзилом и другими липидснижающими средствами. У данных пациентов терапия также должна начинаться с дозы 5 мг.
Эзетимиб
Одновременное применение 10 мг розувастатина и 10 мг эзетимиба приводило к увеличению AUC розувастатина в 1,2 раза у пациентов с гиперхолестеринемией (таблица 1). Однако нельзя исключать фармакодинамическое взаимодействие между розувастатином и эзетимибом, проявляющееся нежелательными реакциями.
Антациды
Одновременное применение розувастатина и суспензии антацидов, содержащих алюминий и магния гидроксид, приводит к снижению плазменной концентрации розувастатина примерно на 50%. Данный эффект выражен меньше, если антациды применяются через 2 часа после приема Роксеры. Клиническое значение подобного взаимодействия не изучалось.
Эритромицин
Одновременное применение розувастатина и эритромицина приводит к уменьшению AUC розувастатина на 20% и Сmах розувастатина на 30%. Подобное взаимодействие может быть вызвано усилением моторики кишечника, вызываемого приёмом эритромицина.
Ферменты цитохрома P450
Результаты исследований in vivo и in vitro показали, что розувастатин не является ни ингибитором, ни индуктором ферментов цитохрома Р450. Кроме того, розувастатин является слабым субстратом для этих изоферментов. Следовательно, лекарственные взаимодействия в результате метаболизма, опосредованного цитохромом P450, не ожидаются. Не было отмечено клинически значимого взаимодействия между розувастатином и флуконазолом (ингибитором CYP2C9 и CYP3A4) или кетоконазолом (ингибитором CYP2A6 CYP3A4).
Взаимодействия, требующие коррекции дозы розувастатина (см. также Таблицу 1): если необходимо одновременное применение Роксеры с другими лекарственными препаратами, способными повышать экспозицию розувастатина, следует корректировать дозу Роксеры. Если ожидаемое увеличение экспозиции (AUC) примерно в 2 раза или выше, лечение следует начинать с ежедневной дозы 5 мг Роксеры. Максимальная суточная доза Роксеры должна быть скорректирована таким образом, чтобы ожидаемая экспозиция розувастатина не превышала суточную дозу Роксеры 40 мг без применения лекарственных средств, взаимодействующих с препаратом, например, при применении с гемфиброзилом доза Роксеры составляет 20 мг (увеличение экспозиции в 1,9 раза), при одновременном применении с комбинацией ритонавир / атазанавир доза Роксеры составляет 10 мг с (увеличение в 3,1 раза).
Таблица 1. Влияние сопутствующих лекарственных средств на экспозицию розувастатина (AUC; данные приведены в порядке убывания значения) по опубликованным данным клинических исследований
Режим дозирования взаимодействующего лекарственного средства
Режим дозирования розувастатина
Изменения АUC розувастатина*
Циклоспорин от 75 мг дважды в сутки до 200 мг дважды в сутки, 6 месяцев
10 мг один раз в сутки, 10 дней
↑ 7,1 раза
Регорафениб 160 мг, 1 раз в сутки, 14 дней
5 мг разовая доза
↑ 3,8 раза
Атазанавир 300 мг/ритонавир 100 мг один раз в сутки, 8 дней
10 мг, разовая доза
↑ 3,1 раза
Симепривир 150 мг один раз в сутки, 7 дней
10 мг, разовая доза
↑ 2,8 раза
Велпатасвир 100 мг один раз в сутки
10 мг, разовая доза
↑ 2,7 раза
Омбитасвир 25 мг/ паритапревир 150 мг/ ритонавир 100 мг один разв сутки / дасабувир 400 мг 2 раза в сутки, 14 дней
5 мг, разовая доза
↑ 2,6 раза
Гразопревир 200 мг/ элбасвир 50 мг 1 раз в сутки, 11 дней
10 мг, разовая доза
↑ 2,3 раза
Глекапревир 400 мг / пибрентасвир 120 мг 1 раз в сутки, 7 дней
7 дней, 5 мг 1 раз в сутки
↑ 2,2 раза
Лопинавир 400 мг/ритонавир 100 мг дважды в сутки, 17 дней
20 мг один раз в сутки, 7 дней
↑ 2,1 раза
Клопидогрель 300 мг нагрузочная доза, затем доза 75 мг в течении 24 часов
20 мг, один раз в сутки
↑ 2 раза
Гемфиброзил 600 мг дважды в сутки, 7 дней
80 мг, разовая доза
↑ 1,9 раза
Элтромбопаг 75 мг один раз в сутки, 5 дней
10 мг, разовая доза
↑ 1,6 раза
Дарунавир 600 мг/ритонавир 100 мг дважды в сутки, 7 дней
10 мг один раз в сутки, 7 дней
↑ 1,5 раза
Типранавир 500 мг/ритонавир 200 мг дважды в сутки, 11 дней
10 мг, разовая доза
↑ 1,4 раза
Дронедарон 400 мг дважды в сутки
Неизвестно
↑ 1,4 раза
Итраконазол 200 мг один раз в сутки, 5 дней
10 мг, разовая доза
↑ 1,4 раза **
Эзетимиб 10 мг один раз в сутки, 14 дней
10 мг один раз в сутки, 14 дней
↑ 1,2 раза **
Фозампренавир 700 мг/ритонавир 100 мг дважды в сутки, 8 дней
10 мг, разовая доза
↔
Алеглитазар 0,3 мг, 7 дней
40 мг, 7 дней
↔
Силимарин 140 мг трижды в сутки, 5 дней
10 мг, разовая доза
↔
Фенофибрат 67 мг трижды в сутки, 7 дней
10 мг, 7 дней
↔
Рифампин 450 мг один раз в сутки, 7 дней
20 мг, разовая доза
↔
Кетоконазол 200 мг дважды в сутки, 7 дней
80 мг, разовая доза
↔
Флуконазол 200 мг один раз в сутки, 11 дней
80 мг, разовая доза
↔
Эритромицин 500 мг четыре раза в сутки, 7 дней
80 мг, разовая доза
↓ 20%
Байкалин 50 мг трижды в сутки, 14 дней
20 мг, разовая доза
↓ 47%
*Данные, представленные как изменение в х раз, представляют собой соотношение между применением розувастатина в комбинации и отдельно. Данные, представленные в виде % изменений, представляют собой % разницу относительно показателей при применении розувастатина отдельно.
Увеличение обозначено значком ↑, отсутствие изменений ↔, уменьшение - ↓.
**Было проведено несколько исследований взаимодействия при различных дозах розувастатина, в таблице представлены наиболее значимые соотношения.
.
Влияние розувастатина на лекарственные препараты при одновременном применении
Антагонисты витамина K
Как и в случае других ингибиторов HMG - CoА редуктазы, начало терапии препаратом Роксера® или увеличение дозы препарата у пациентов, получающих одновременно антагонисты витамина К (например, варфарин), может приводить к увеличению протромбинового времени. В таких случаях рекомендуется мониторинг международного нормализованного отношения (МНО).
Пероральные контрацептивы/гормонзаместительная терапия (ГЗТ)
Одновременное применение розувастатина и пероральных контрацептивов увеличивает AUC этинилэстрадиола и AUC норгестрила на 26% и 34%, соответственно. Такое увеличение плазменной концентрации должно учитываться при подборе дозы пероральных контрацептивов. Данные о фармакокинетике препаратов у пациентов, одновременно принимающих розувастатин и ГЗТ, отсутствуют, поэтому нельзя исключать подобного эффекта. Однако комбинация широко применялась у женщин в рамках клинических исследований и переносилась хорошо.
Другие лекарственные препараты
Дигоксин
По данным специальных исследований не следует ожидать клинически значимого взаимодействия розувастатина с дигоксином.
Фузидиевая кислота
Исследования взаимодействия розувастатина и фузидиевой кислоты не проводились. Риск миопатии, включая рабдомиолиз, может увеличиться при одновременном применении системных препаратов фузидовой кислоты и статинов. Механизм данного взаимодействия (фармакодинамический или фармакокинетический, или же оба) пока неизвестно. Сообщалось о случаях развития рабдомиолиза (включая некоторые летальные исходы) у пациентов, принимавших одновременно данные препараты. В случае необходимости применения системных препаратов фузидиевой кислоты прием Роксеры следует прекратить на протяжении всего периода лечения фузидовой кислотой.
Дети: исследования взаимодействия проводились только у взрослой популяции. Степень взаимодействия в педиатрической популяции неизвестна.
Специальные предупреждения
Специальная информация о вспомогательных веществах
Таблетки Роксера®, покрытые плёночной оболочкой, содержат лактозу. Пациенты с редкими наследственными проблемами непереносимости галактозы, лактазной недостаточностью или нарушением всасывания глюкозы-галактозы не должны принимать этот препарат.
Во время беременности или лактации
Применение препарата Роксера® в период беременности и лактации противопоказано.
Беременность
Женщинам репродуктивного возраста следует применять эффективные методы контрацепции.
Поскольку холестерин и другие соединения биосинтеза холестерина имеют важное значение для развития плода, потенциальный риск ингибирования ГМГ-КоА-редуктазы для плода перевешивает преимущество применения препарата при беременности. Исследования на животных дают ограниченные доказательства репродуктивной токсичности. В случае наступления беременности в процессе терапии применение препарата должно быть немедленно прекращено.
Кормление грудью
Розувастатин выделяется с молоком крыс. Данные в отношении выделения розувастатина с грудным молоком человека отсутствуют.
Особенности влияния препарата на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами
Не проводилось исследований по изучению влияния розувастатина на способность управлять транспортным средством и потенциально опасными механизмами. При управлении автомобилем или работе с механизмами нужно учитывать, что во время терапии может возникать головокружение.
Рекомендации по применению
Режим дозирования
Перед началом терапии препаратом пациент должен находиться на стандартной диете с пониженным содержанием холестерина и продолжать придерживаться этой диеты в период лечения. Доза препарата устанавливается индивидуально, в зависимости от целей терапии, ответа пациента на лечение.
Гиперхолестеринемия