УТВЕРЖДЕНА
Приказом Председателя
Комитета фармации
Министерства здравоохранения
Республики Казахстан
Инструкция по медицинскому применению
лекарственного средства
УВИРОМЕД
Торговое название
Увиромед
Международное непатентованное название
Валацикловир
Лекарственная форма
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 500 мг и 1000 мг
Состав
Одна таблетка препарата содержит
активное вещество - валацикловира (в форме валацикловира гидрохлорида) 500 мг или 1000 мг, вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая тип 101, повидон К30, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат
состав оболочки: опадри II 85F18422 белый (спирт поливиниловый частично гидролизованный, титана диоксид Е171, полиэтиленгликоль/макрогол, тальк).
Описание
Продолговатые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого цвета, с гравировкой «U500» на одной стороне (для дозировки 500 мг)
Продолговатые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого цвета, с гравировкой «U1000» на одной стороне и разделительной риской с другой стороны (для дозировки 1000 мг)
Фармакотерапевтическая группа
Противовирусные препараты для системного применения. Противовирусные препараты прямого действия. Нуклеозиды и нуклеотиды. Валацикловир.
Код АТХ J05AB11
Фармакологические свойства
Фармакокинетика
Всасывание. После приема внутрь валацикловир хорошо абсорбируется из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), быстро и практически полностью превращается в ацикловир и L-валин. Это превращение катализируется ферментом валацикловиргидролазой, выделенной из печени человека.
После однократного приема 0,25-2 г валацикловира максимальная концентрация в плазме крови (Сmax) ацикловира у здоровых добровольцев с нормальной функцией почек составляет в среднем 10-37 мкмоль/л (2,2-8,3 мкг/мл), а медиана времени достижения этой концентрации - 1-2 часа.
При приеме валацикловира в дозе от 1 г биодоступность ацикловира составляет 54% и не зависит от приема пищи.
Сmax валацикловира в плазме составляет всего 4% от концентрации ацикловира и достигается в среднем через 30-100 минут после приема препарата; через 3 часа уровень Сmax остается прежним или снижается.
Распределение
Степень связывания ацикловира с белками плазмы очень низкая - около 15%. Ацикловир быстро распределяется по тканям организма, особенно в печени, почках, мышцах, легких. Он также проникает в секрет влагалища, цереброспинальную жидкость и жидкость герпетических пузырьков.
Выведение
У пациентов с нормальной функцией почек период полувыведения (Т1/2) ацикловира после разовой дозы и повторного применения составляет примерно 3 часа. Валацикловир выводится с мочой, главным образом в виде ацикловира (более 80% дозы) и его метаболита 9-карбоксиметоксиметилгуанина, в неизмененном виде выводится менее 1% препарата.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности Т1/2 ацикловира составляет примерно 14 часов.
Фармакокинетика ацикловира в значительной степени не нарушается у пациентов, инфицированных вирусами Herpes simplex и Varicella zoster, а также у пожилых пациентов и пациентов с циррозом печени.
У пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек Сmax ацикловира приблизительно в два раза больше по сравнению со здоровыми пациентами, и Т1/2 ацикловира увеличивается в 5 раз. Ацикловир, основной метаболит валацикловира, экскретируется с грудным молоком. После назначения валацикловира внутрь в дозе 500 мг Сmax ацикловира в грудном молоке в 0,5-2,3 раза (в среднем в 1,4 раза) превышала соответствующие его концентрации в плазме матери. Отношение площади под кривой «концентрация-время» (AUC) ацикловира, находящегося в грудном молоке, к AUC ацикловира в плазме матери составляло 1,4-2,6 (в среднем 2,2). Среднее значение концентрации ацикловира в грудном молоке - 2,24 мкг/мл. При назначении матери валацикловира в дозе 500 мг 2 раза в день ребенок подвергнется такому же воздействию ацикловира, как при приеме его внутрь в дозе около 0,61 мг/кг/день. Т1/2 ацикловира из грудного молока такой же, как из плазмы крови. Валацикловир в неизмененном виде не определяется в плазме матери, грудном молоке или моче ребенка.
На поздних сроках беременности устойчивый суточный показатель AUC после приема 1 г валацикловира был больше приблизительно в 2 раза, чем таковой при приеме ацикловира в дозе 1,2 г в сутки. При беременности фармакокинетические характеристики валацикловира не меняются.
Прием валацикловира в дозе 1 г и 2 г не нарушает распределение и фармакокинетические показатели валацикловира у ВИЧ-инфицированных пациентов по сравнению со здоровыми лицами.
У реципиентов трансплантатов органов, получающих валацикловир в дозе 2 г 4 раза в сутки, Сmax ацикловира равна или превосходит таковую у здоровых добровольцев, получающих такую же дозу препарата, а суточные показатели AUC у них значительно выше.
Фармакодинамика
Увиромед - противовирусный препарат. В организме человека валацикловир быстро и полностью превращается в ацикловир и L-валин под воздействием валацикловиргидролазы. Ацикловир in vitro обладает специфической ингибирующей активностью в отношении вирусов Herpes simplex типов 1 и 2, Varicella zoster и Эпштейна-Барр, цитомегаловируса (ЦМВ) и вируса герпеса человека типа 6. Ацикловир ингибирует синтез вирусной дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) сразу после фосфорилирования и превращения в активную форму ацикловира трифосфат. Первая стадия фосфорилирования происходит при участии вирусоспецифических ферментов. Для вирусов Herpes simplex, Varicella zoster и Эпштейна-Барр таким ферментом является вирусная тимидинкиназа, которая присутствует в пораженных вирусом клетках. Частичная селективность фосфорилирования сохраняется у ЦМВ и опосредуется через продукт гена фосфотрансферазы UL 97. Активация ацикловира специфическим вирусным ферментом в огромной степени объясняет его селективность.
Процесс фосфорилирования ацикловира (превращение из моно- в трифосфат) завершается клеточными киназами. Ацикловира трифосфат конкурентно ингибирует вирусную ДНК-полимеразу и, будучи аналогом нуклеозида, встраивается в вирусную ДНК, что приводит к облигатному разрыву цепи, прекращению синтеза ДНК и, следовательно, к блокированию репликации вируса.
У пациентов с сохраненным иммунитетом вирусы Herpes simplex и Varicella zoster с пониженной чувствительностью к валацикловиру встречаются крайне редко (менее 0,1%), но иногда могут быть обнаружены у пациентов с тяжелыми нарушениями иммунитета, например, с трансплантатом костного мозга, у получающих химиотерапию по поводу злокачественных новообразований и у инфицированных вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ).
Резистентность обусловлена дефицитом тимидинкиназы вируса, что приводит к чрезмерному распространению вируса в организме хозяина. Иногда снижение чувствительности к ацикловиру обусловлено появлением штаммов вируса с нарушением структуры вирусной тимидинкиназы или ДНК-полимеразы. Вирулентность этих разновидностей вируса напоминает таковую у его дикого штамма.
Показания к применению
Инфекции, вызываемые вирусом Varicella zoster (VZV)- опоясывающий герпес
- опоясывающий герпес (опоясывающий лишай) и офтальмогерпес у взрослых иммунокомпетентных пациентов
- опоясывающий герпес у взрослых пациентов с легким или умеренным иммунодефицитом
Инфекции, вызываемые вирусом простого герпеса (ВПГ)
- лечение впервые выявленного генитального герпеса у иммунокомпетентных взрослых и подростков, а также взрослых со сниженным иммунитетом
- лечение рецидивирующего генитального герпеса у иммунокомпетентных взрослых и подростков, а также у взрослых со сниженным иммунитетом
- подавление рецидивов генитального герпеса у иммунокомпетентных взрослых и подростков, а также у взрослых со сниженным иммунитетом
- лечение и подавление глазных инфекций, вызванных ВПГ
Цитомегаловирусная (ЦМВ) инфекция
- профилактика цитомегаловирусной инфекции (ЦМВ), возникающей при трансплантации органов.
Способ применения и дозы
Лечение опоясывающего лишая, включая офтальмогерпес
Взрослым по 1000 мг 3 раза в сутки в течение 7 дней. При необходимости проводится корректировка дозы в зависимости от клиренса креатинина.
Лечение инфекций, вызванных ВПГ, у взрослых и подростков с 12 лет с сохраненным иммунитетом
По 500 мг 2 раза в сутки. В случае рецидивов лечение должно продолжаться 3 или 5 дней. В более тяжелых первичных случаях лечение следует начинать как можно раньше, а его продолжительность должна быть увеличена с 5 до 10 дней. При необходимости проводится корректировка дозы в зависимости от клиренса креатинина.
При рецидивах ВПГ идеальным считается назначение Увиромеда в продромальном периоде или сразу же после появления первых симптомов заболевания. В качестве альтернативы для лечения лабиального герпеса (губной лихорадки) эффективно назначение Увиромеда в дозе 2 г дважды в течение одного дня. Вторая доза должна быть принята приблизительно через 12 часов (но не раньше, чем через 6 часов) после приема первой дозы.
При использовании такого режима дозирования продолжительность лечения не должна превышать один день, поскольку это, как было показано, не дает дополнительных клинических преимуществ. Терапия должна быть начата при появлении самых ранних симптомов губной лихорадки (т.е. зуд, жжение, пощипывание). При необходимости проводится корректировка дозы в зависимости от клиренса креатинина.
Профилактика (супрессия) рецидивов инфекций, вызванных ВПГ, у взрослых и подростков с 12 лет с сохраненным иммунитетом
У пациентов с сохраненным иммунитетом препарат назначается в дозе 500 мг один раз в сутки. У пациентов с очень частыми рецидивами (10 и более в год) дополнительного эффекта можно добиться при назначении Увиромеда в суточной дозе 500 мг, разделенной на 2 приема (по 250 мг 2 раза в сутки). При необходимости проводится корректировка дозы в зависимости от клиренса креатинина.
Профилактика (супрессия) рецидивов инфекций, вызванных ВПГ, у взрослых со сниженным иммунитетом
Для пациентов с иммунодефицитом рекомендованная доза: 500 мг 2 раза в сутки. При необходимости проводится корректировка дозы в зависимости от клиренса креатинина.
Безопасность и эффективность применения у детей не установлена.
Профилактика ЦМВ инфекции
Дозы для взрослых и подростков (с 12 лет)
Рекомендуется назначать Увиромед в дозе 2 г 4 раза в сутки, как можно раньше после трансплантации. Дозу следует снижать в зависимости от клиренса креатинина. Продолжительность лечения составляет 90 дней, но у больных с высоким риском, лечение может быть более длительным.
Пациенты с почечной недостаточностью
Лечение опоясывающего лишая и инфекций, вызываемых ВПГ, профилактика (супрессия) и снижение инфицирования здорового партнера, профилактика ЦМВ
Режим назначения Увиромеда у больных с нарушением функции почек должен устанавливаться в соответствии с данной таблицей:
Терапевтические показания | Клиренс креатинина, мл / мин | Доза |
Опоясывающий герпес (лечение) у взрослых с сохраненным иммунитетом и с иммунодефицитом | 50 и более от 30 до 49 от 10 до 29 менее 10 | 1 г 3 раза в сутки 1 г 2 раза в сутки 1 г 1 раз в сутки 500 мг 1 раз в сутки |
Простой герпес (лечение) у взрослых и подростков с сохраненным иммунитетом |
30 и более менее 30 |
500 мг 2 раза в сутки 500 мг 1 раз в сутки |
Лабиальный герпес (лечение) у взрослых и подростков с сохраненным иммунитетом | 50 и более от 30 до 49 от 10 до 29 менее 10 | 2 г дважды в течение 1 дня 1 г дважды в течение 1 дня 500 мг дважды в течение 1 дня 500 мг однократно |
Простой герпес профилактика (супрессия): - взрослые и подростки с сохраненным иммунитетом - взрослые со сниженным иммунитетом |
30 и более менее 30 30 и более менее 30 |
500 мг 1 раз в сутки 250 мг 1 раз в сутки 500 мг 2 раза в сутки 500 мг 1 раз в сутки |
Профилактика ЦМВ инфекции у взрослых и подростков | 75 и более от 50 до < 75 от 25 до < 50 от 10 до < 25 < 10 или диализ* | 2 г 4 раза в сутки 1,5 г 4 раза в сутки 1,5 г 3 раза в сутки 1,5 г 2 раза в сутки 1,5 г 1 раз в сутки |
Снижение инфицирования генитальным герпесом | менее 15 | 250 мг 1 раз в сутки |
Пациентам, находящимся на гемодиализе, рекомендуется применять Увиромед сразу после окончания сеанса гемодиализа.
* Необходимо часто определять клиренс креатинина, особенно в периоды, когда функция почек быстро меняется, например, сразу после трансплантации или во время приживления трансплантата, при этом доза Увиромеда корректируется в соответствии с показателями клиренса креатинина.
Пациенты с печеночной недостаточностью
У пациентов со слабо и умеренно выраженным циррозом печени корректировки дозы препарата не требуется. Фармакокинетические данные у пациентов с тяжелым циррозом печени также не свидетельствуют о необходимости корректировать дозы валацикловира, однако, опыт его клинического применения при данной патологии ограничен.
Применение у лиц пожилого возраста
Корректировки дозы не требуется, за исключением значительного нарушения функции почек. Необходимо поддерживать адекватный водно-электролитный баланс.
Побочные действия
Наиболее распространенными побочными реакциями, выявленными в ходе клинических испытаний, являются головная боль и тошнота.
Частота встречаемости определяется следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1 000 и <1/100), редко (≥1/10 000 и <1/1 000), очень редко (<1/10 000, включая отдельные случаи), неизвестно (частота не может быть определена на основании имеющихся данных).
Нарушения со стороны нервной системы
Очень часто
- головная боль
Часто
- головокружение
Нечасто
- спутанность сознания, галлюцинации, сниженное умственных способностей, тремор, возбуждение
Редко
- атаксия, дизартрия, судороги, энцефалопатия, коматозное состояние, психотические симптомы.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
Часто
- тошнота
- рвота
- диарея
Редко
- дискомфорт в животе
Нарушения со стороны кроветворения и лимфатической системы
Нечасто
- лейкопения, тромбоцитопения
Возникновение лейкопении главным образом наблюдается у пациентов со сниженным иммунитетом.
Очень редко
- тромбоцитопенический акроангиотромбоз (тромбоцитопеническая тромбогемолитическая пурпура), гемолитико-уремический синдром
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения
Нечасто
- одышка
Нарушения со стороны гепатоблиарной системы
Нечасто
- обратимые увеличения функции печени (например, билирубина, печеночных ферментов), которые иногда расценивают как проявления гепатита
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей
Часто
- сыпь, включая реакции фоточувствительности
- зуд
Нечасто
- крапивница
Редко
- ангионевротический отек (отек Квинке)
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей
Нечасто
- боль в области почек
Редко
- нарушение функции почек, острая почечная недостаточность (особенно у людей преклонного возраста и пациентов с нарушением функции почек, получающих дозы, превышающие рекомендуемые).
Боль в почках может быть связана с почечной недостаточностью.
Также имеются сообщения об интратубулярной преципитации кристаллов ацикловира. Во время лечения следует обеспечить адекватное потребление жидкости.
Перечисленные выше симптомы обратимы и обычно наблюдаются у больных с нарушением почечной функции или на фоне других предрасполагающих состояний.
У больных с трансплантированным органом, получающих высокие дозы (8 г в день) валацикловира для профилактики ЦМВ инфекции, неврологические реакции развиваются чаще, чем при приеме более низких доз.
У больных с тяжелыми нарушениями иммунитета, особенно у пациентов с далеко зашедшей стадией СПИДа, получающих высокие дозы валацикловира (8 г ежедневно) в течение длительного периода времени, наблюдались случаи почечной недостаточности, микроангиопатической гемолитической анемии и тромбоцитопении (иногда в комбинации). Подобные осложнения были отмечены у пациентов с такими же заболеваниями, но не получающих валацикловир.
Противопоказания
- гиперчувствительность к валацикловиру, ацикловиру и другим компонентам препарата
- детский и подростковый возраст до 18 лет (лечение опоясывающего лишая, включая офтальмогерпес; профилактика (супрессия) рецидивов инфекций, вызванных ВПГ, у пациентов со сниженным иммунитетом; профилактика инфицирования генитальным герпесом)
- детский возраст до 12 лет (профилактика ЦМВ инфекции)
С осторожностью: печеночная недостаточность (высокие дозы препарата), почечная недостаточность, беременность, период лактации.
Лекарственные взаимодействия
Циметидин и пробенецид после приема 1 г валацикловира повышают AUC ацикловира, снижая его почечный клиренс (однако коррекции дозы валацикловира не требуется из-за широкого терапевтического индекса ацикловира).
Необходимо соблюдать осторожность в случае одновременного применения валацикловира в высоких дозах (4 г в